L'Impero si appellò all'occidente in cerca di aiuto, però i diversi stati europei posero come condizione la riunificazione della Chiesa cattolica e di quella Ortodossa. L'unità delle Chiese fu considerata, e occasionalmente imposta legalmente, eppure i cristiani ortodossi non accettarono il Cattolicesimo romano. Alcuni combattenti occidentali arrivarono in aiuto di Bisanzio, ma molti preferirono lasciar l'Impero soccombere e non fecero niente quando gli Ottomani conquistarono i territori rimanenti. La salvezza momentanea di Costantinopoli fu l'arrivo dei Timuridi guidati da Tamerlano, che nella battaglia di Ancyra sconfissero pesantemente gli Ottomani. Costantinopoli fu in principio risparmiata grazie alle sue possenti difese, però, con l'avvento dei cannoni, le mura (che, tranne durante la quarta crociata, furono impenetrabili per oltre 1000 anni) ora non offrivano più una protezione adeguata di fronte alla nuova tecnologia. La caduta di Costantinopoli alla fine arrivò martedì 29 maggio 1453, dopo un assedio di due mesi comandato da Maometto II. Costantino XI Paleologo, nonostante gli fosse stato consigliato di fuggire in Morea, volle restare nella città fondata dall'omonimo Imperatore romano Costantino il Grande e fu visto per l'ultima volta quando entrava in un combattimento contro i giannizzeri ottomani, che avanzavano pericolosamen- te, presumibilmente perdendo oltre all'Impero la vita sul campo. Maometto II conquistò anche Mistra nel 1460 e Trebisonda nel 1461, ponendo così fine agli ultimi baluardi bizantini.

29 maggio 1453: Costantinopoli è conquistata da Maometto II.
L'assedio iniziò nell'aprile 1453. Mehmet II attaccò la città sia dalla terra che dal mare con un esercito di 160.000 uomini mentre i difensori erano meno di 7.000 uomini.
Nel porto della città erano all'ancora 26 navi da guerra bizantine, la flotta ottomana ne contava 200. Al disperato grido di aiuto della gloriosa Costantinopoli risposero solo 600 veneziani, 700 genovesi guidati dal celebre soldato di ventura Giovanni Giustiniani Longo e una squadra di catalani.
Mehmet II progettava di attaccare le mura di Teodosio, che proteggevano il lato della città non bagnato dall'acqua. Procedendo dall'esterno verso la città si trovava dapprima un fossato largo 18 metri e profondo 7, seguito da un parapetto. Poi, intervallato da un ampio terreno, si incontrava un muro, detto Muro Esterno. Era alto 7 metri e spesso circa 3, e vi si trovavano numerose torri. Ancora uno spazio, e si arrivava al Muro Interno, alto 12 metri e spesso un po' meno di 5 metri, munito di torri alte 16-18 metri.
Il sultano disponeva dei più grandi cannoni esistenti al mondo a quel tempo, progettati per lui da Maestro Urban, un geniale costruttore di campane di origine ungherese, e con essi tentò di aprire una breccia nelle mura. Ma non ci riuscì perché le mura erano troppo spesse e anche perché i grandi cannoni potevano sparare pochi proiettili al giorno (le notevoli dimensioni e i lunghi tempi di ricarica ne limitavano l'efficacia, inoltre necessitavano di tempo per raffreddarsi, per non rischiare cedimenti del metallo) e quindi i Bizantini avevano il tempo di riparare i danni; a questo compito si dedicavano anche i cittadini estranei alle armi, come anziani, donne e bambini.
Nel tentativo di aprirsi la strada nelle fortificazioni teodosiane, Mehmet II inviò anche una squadra di artificieri in un passaggio allestito sotto le mura, per farle saltare con dell'esplosivo; il tentativo venne però frustrato dall'accortezza delle sentinelle di fazione, che si accorsero delle manovre e riuscirono a sventarle causando un gran numero di vittime tra i sabotatori.
Anche i tentativi della flotta turca di entrare nel Corno d'Oro, l'insenatura in cui si trovava il porto della città, furono frustrati da una gigantesca catena che ne chiudeva l'ingresso. Allora il sultano impose ai suoi uomini un'impresa colossale: per aggirare la catena, fu costruita una passerella di legno lunga due chilometri, sopra la quale gli schiavi spinsero a forza di braccia le navi per raggiungere le acque dall'altra parte. Gli assediati, al vedere l'impresa, furono colti dal panico: pare che un'antica profezia annunciasse che Costantinopoli sarebbe caduta solo "quando le navi avessero navigato sulla terra". Anche un'eclissi lunare che si verificò la notte del 22 maggio fu interpretata come un cattivo auspicio dai difensori della città.
Nonostante la coraggiosa resistenza, alimentata dall'arrivo delle navi veneziane promesse dal Papa, appariva chiaro che i difensori sarebbero riusciti soltanto a prolungare di qualche giorno la difesa della città. A questo punto il sultano progettò di assaltare e distruggere le mura direttamente con la forza, sapendo che i difensori bizantini si sarebbero stancati prima delle sue truppe - che erano state rimpolpate ancora da ulteriori 60.000 uomini di rinforzo. L'attacco finale sarebbe stato sferrato il 29 maggio, in quanto degli astrologi gli avevano predetto che quel giorno sarebbe stato fortunato per lui. La sera del 27 maggio Maometto II fece la seguente orazione ai suoi uomini, promettendo loro una doppia paga:
« La città e gli edifici sono miei, ma i prigionieri e il bottino, i tesori d'oro e di bellezza li lascio al vostro valore: siate ricchi e siate felici. Molte sono le province del mio impero: l'intrepido soldato che arriverà per primo sulle mura di Costantinopoli sarà ricompensato con il governo di quella più bella e più ricca, e la mia gratitudine accumulerà i suoi onori e i suoi beni oltre la misura delle sue stesse speranze. » (Maometto II)

Il discorso diede slancio e ulteriori motivazioni alle truppe turche.
La notte del 28 maggio fu celebrata nella basilica di Santa Sofia l'ultima messa cristiana, a cui assistettero sia i greci che i latini. I Bizantini erano disperati, e si abbandonarono alle lacrime. In quei giorni fecero sfilare in processione l'immagine della Vergine, sperando invano che Ella li avrebbe salvati dalla capitolazione. Le mura delle città erano ormai in cattivo stato per i continui cannoneggiamenti, e il basileus, per pagare le sue truppe, fu costretto dalla carenza di denaro a spogliare le chiese della città.
Il giorno dopo i Turchi concentrarono gli attacchi verso la Porta d'Oro, nel settore più vulnerabile delle mura, il Mesoteichion, che fu presa d'assalto tre volte. Attorno all'una di notte fu inviata la prima schiera di Ottomani, composta dalla bassa fanteria. I difensori si difesero con accanimento e attorno alle quattro del mattino ricacciarono indietro le truppe nemiche arrecando loro ingenti perdite. Il sultano ordinò allora l'attacco dei reparti con maggiore abilità e muniti di equipaggiamento migliore, i quali riuscirono dopo aspri combattimenti ad aprire un varco nella linea di difesa bizantina; esso fu prontamente richiuso da Costantino, che accorse alla testa delle sue guardie scelte massacrando i nemici. Oramai, però, i difensori erano logorati dalle molte ore di combattimenti ininterrotti e Maometto scagliò al mattino l'attacco finale inviando le truppe d'élite in assoluto più temibili dell'Impero: i giannizzeri. Dopo aspri combattimenti Giustiniani fu ferito, e nonostante le esortazioni di Costantino a restare, si ritirò in città attraverso una porta del muro interno. Privi di guida, veneziani e genovesi prima indietreggiarono e poi fuggirono verso il porto. Sembra che Giustiniani sia riuscito a fuggire a Chio, dove morì due giorni dopo. La sua fuga suscitò sospetti di tradimento, non si sa quanto fondati. L'imperatore Costantino tentò di guidare un contrattacco, alla testa dei suoi uomini e degli spagnoli di don Francisco di Toledo, ma scomparve nella mischia: secondo la maggior parte delle fonti morì combattendo valorosamente uccidendo 800 turchi, secondo alcune, poco accreditate, mentre tentava di scappare. Il suo cadavere non fu mai ritrovato. La chiesa Ortodossa lo considerò in seguito santo e martire.
La popolazione fu decimata dai vincitori. Le principesse della famiglia imperiale riuscirono a fuggire a bordo di una nave e si rifugiarono in Occidente. La basilica di Santa Sofia, chiesa madre di tutta la chiesa ortodossa, fu trasformata in una moschea e i magnifici mosaici dorati che rappresentavano Cristo Pantocratore vennero coperti da uno strato d'intonaco.
Secondo una leggenda quando i Turchi entrarono nella basilica, una parete si aprì e si richiuse dopo che vi era entrato il sacerdote che celebrava la messa con il calice: questi sarebbe tornato a terminare la messa attraverso la parete riaperta quando la chiesa fosse ridivenuta cristiana.



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A Sinistra: Costantino XI ultimo imperatore. Come simbolo ed espressione del prestigio universale del Patriarcato di Costantinopoli, Giustiniano I edificò la Chiesa della Santa Saggezza di Dio, Hagia Sophia, che venne completata nel breve periodo di quattro anni e mezzo (532–537).

La fine. In mattinata i bizantini furono definitivamente sconfitti e gli ottomani iniziarono con le razzie. Le mura di Costantinopoli erano piene di morti e di morenti, di quelli che avevano difeso le mura, non era quasi rimasto più nessuno vivo. I bizantini erano tornati nelle loro case, per difendere la famiglia dalle razzie. I veneziani erano andati al porto, e i genovesi si erano imbarcati verso l'ancora sicura colonia di Galata. Il Corno d'oro era quasi deserto, i marinai turchi stavano pensando a razziare, il comandante Girolamo Minotto prese il rimanente della marina, e cioè otto navi veneziane, sette genovesi, e sei bizantine, e portò i profughi in salvo, le navi erano stracolme di bizantini.
A mezzogiorno le strade di Costantinopoli erano ingombre di cadaveri, le case erano vuote, visto che gli ottomani stavano uccidendo e catturando donne e bambini, che le cronache cristiane diranno essere stati stuprati e poi impalati. Le medesime cronache affermano anche che le chiese furono distrutte, le icone tagliate, i libri bruciati. Il palazzo Imperiale bizantino, palazzo delle Blacherne era deserto, e l'icona più venerata dai bizantini, la Vergine Odigitria ("condottiera"), fu tagliata in quattro pezzi.
A Santa Sofia i preti stavano celebrando la messa mattutina; quando sentirono gli Ottomani arrivare, allora sbarrarono la grande porta di bronzo, ma gli ottomani la ruppero a colpi d'ascia, i preti furono uccisi mentre celebravano la messa, e sgozzati anche sopra l'altare. In chiesa vi era una grande massa di gente che, venuta a sapere che i Turchi stavano per arrivare si era raccolta in chiesa nell'attesa, di un angelo che, secondo una tradizione, avrebbe cacciato i Turchi da Costantinopoli quando l'avrebbero espugnata. Ma una diceria popolana racconta che due preti presero i calici e le patere e si volatilizzarono, per riprendere la messa dal punto in cui l'avevano interrotta solo quando Costantinopoli fosse tornata in mano cristiana.
I saccheggi durarono solamente un giorno, visto che Mehmet II si accorse che se avesse lasciato la città in mano dei suoi uomini per i tre giorni che aveva promesso, Costantinopoli sarebbe stata rasa al suolo; quella sera stessa Santa Sofia, dove erano incoronati gli imperatori romani, fu risparmiata e divenne una moschea. Maometto II oltre a bloccare i saccheggi, ordinò la liberazione dei civili dalla schiavitù per tornare a ripopolare Costantinopoli.
L'affidabilità delle cronache di parte è - come evidente - abbastanza scarsa. Pur in un quadro di ampie e incontestabili distruzioni, di violenze di ogni genere, di razzie, numerose chiese in realtà sfuggirono però alla furia delle truppe vincitrici e alla trasformazione in moschee. La grande chiesa dei Santi Apostoli - seconda solo a Santa Sofia - fu riconsegnata poco tempo dopo al Patriarca Gennadius, con le sue reliquie intatte[senza fonte], e divenne la nuova sede del patriarcato. Pochi anni dopo fu abbandonata a causa della sua fatiscenza e dell'insediamento di numerosi Turchi nelle vicinanze, ed infine distrutta nel 1462 per la costruzione della moschea di Fatih. Non subì danni la chiesa del Pammacaristos, che fungeva da monastero e divenne sede del Patriarcato dopo i S. Apostoli. Altrettanto può dirsi della chiesa di S. Demetrio Kanavou, presso le Blachernae, tuttora esistente - seppure ricostruita - ed aperta al culto.] La chiesa della Peribleptos a Psamathia rimase in funzione fino al metà del XVII secolo, quando fu assegnata dal Sultano ai cristiani Armeni. È tuttora aperta al culto. La piccola chiesa di S. Giorgio dei Cipressi non ebbe fastidi, come la chiesa di S. Andrea a Krisei, convertita in moschea alcuni decenni dopo. La chiesa-convento del Myrelaeon rimase funzionante fino alla fine del XV secolo.
Un tentativo di Bayezid II di requisire le proprietà ecclesiastiche fu bloccato dal Patriarca Dionysius I che riuscì a dimostrare che Mehmet II Fatih aveva concesso alla Chiesa greca di rimanere proprietaria dei beni ecclesiastici della città, e anche un decreto del sultano Selim I di convertire con la forza tutti i suoi sudditi cristiani di Costantinopoli non fu attuato a causa delle obiezioni sollevate dai religiosi musulmani. La rinnovata volontà di requisizione di ogni chiesa fu vanificata dall'intervento di tre anziani giannizzeri che giurarono che il Conquistatore aveva concesso che le proprietà della Chiesa non fossero ulteriormente espropriate nel momento in cui il Patriarcato aveva riconosciuto, arrendendosi, la nuova realtà verificatasi con la conquista della "Seconda Roma".
Maometto II nella sua opera di espansione, ordinò il 28 luglio del 1480, a una flotta navale turca proveniente da Valona, forte di 90 galee, 40 galeotte e altre navi, per un totale di circa 150 imbarcazioni e 18.000 soldati, di attaccare Otranto che cadde dopo una disperata resistenza l'11 agosto del 1480. Nel massacro che ne seguì, tutti i maschi di oltre quindici anni furono uccisi, mentre le donne e i bambini furono ridotti in schiavitù. Secondo alcune ricostruzioni storiche, i morti furono in totale 12.000 e i ridotti in schiavitù 5.000, comprendendo anche le vittime dei territori della penisola salentina intorno alla città.